【天地網(wǎng)訊】
隨著人口老齡化日益嚴(yán)重和環(huán)境污染的加劇，心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、老年性癡呆癥等疾病日益嚴(yán)重地威脅著人類健康，人類迫切需要尋找新的、特效的藥物來治療這些疾病，海洋作為一個巨大的藥物寶庫吸引了人們的目光。我國是一個海洋大國，遼闊的海域蘊(yùn)藏著豐富的海洋生物資源，海洋藥物應(yīng)用有著悠久歷史。近年來，我國海洋生物技術(shù)研究已經(jīng)從沿海、淺海延伸到深海和極地，特別是海洋生物活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、海洋生物中代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性研究、海洋生物基因功能及其技術(shù)、海洋藥物研發(fā)等在國際上引起了高度關(guān)注。中國藥學(xué)會海洋藥物專業(yè)委員會副主任委員、北京大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究室林文翰教授表示：隨著這些研究和技術(shù)的發(fā)展，我國海洋藥物已由技術(shù)積累進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段，海洋藥物產(chǎn)業(yè)將成為未來20年我國生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。
回憶起8年前記者曾經(jīng)采訪林文翰教授時的情況，林文翰教授說，與那時相比，我國在海洋藥物研發(fā)方面的進(jìn)展一直不斷，現(xiàn)在已經(jīng)有了一定的技術(shù)積淀，發(fā)現(xiàn)了一批新型抗艾滋病、抗腫瘤和抗動脈粥樣硬化的海洋藥物，同時，已從海洋生物中克隆出一批重要的功能基因。目前，我國已有5種海洋藥物獲國家批準(zhǔn)上市，藥學(xué)功效廣泛， 包括抗凝血、降低血黏度、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、治肝炎，延緩動脈粥樣硬化等。
此外，一批海洋候選新藥正在進(jìn)行臨床前和臨床研究。如一種新型抗艾滋病海洋藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，成為具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗艾滋病藥物；一種以螺旋藻為原料的抗腫瘤新藥已完成臨床前研究，并建立了專門的原料養(yǎng)殖基地；一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類化合物草苔蟲內(nèi)酯19已基本完成了臨床前研究。林文翰教授表示，目前，該領(lǐng)域國內(nèi)專利的申請主要集中在抗腫瘤藥物和心腦血管疾病治療藥物以及生物鎮(zhèn)痛藥物的研究與開發(fā)方面。
國內(nèi)應(yīng)用生物技術(shù)進(jìn)行海洋生物活性物質(zhì)的研究和開發(fā)，也做了不少工作。林文翰教授談到，其中利用基因工程技術(shù)開發(fā)海洋蛋白類藥物起步較快，先后開展了別藻藍(lán)蛋白、?？舅?、鯊魚軟骨蛋白、芋螺毒素、降鈣素等藥用基因克隆與表達(dá)的研究，形成了一定的優(yōu)勢。海洋微藻光生物反應(yīng)器技術(shù)、海洋微生物活性物質(zhì)的篩選和發(fā)酵培養(yǎng)、應(yīng)用細(xì)胞工程技術(shù)開發(fā)生物活性物質(zhì)等研究工作都取得了顯著成就。
他舉例介紹，在芋螺毒素結(jié)構(gòu)與功能研究中，獲得了一種含25個氨基酸、3對二硫鍵的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表達(dá)，該毒素具有強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用和較高的藥用安全性；從鯊魚軟骨中分離到一種具有抗實(shí)體瘤生長的新生血管抑制因子，通過基因重組表達(dá)獲得成功；應(yīng)用基因工程技術(shù)開發(fā)出具有抑制腫瘤生物活性的藻藍(lán)蛋白；利用基因工程研制強(qiáng)心多肽?？?，以期解決天然來源稀少和含量低的難題；構(gòu)建了包括平頦海蛇、鬼蚰、側(cè)花?？?、信號芋螺、線紋芋螺、文昌魚、赤魟等的cDNA文庫，篩選得到100多個具有藥用價值的功能基因，對其中18個功能基因進(jìn)行了比較深入的研究，完成了?？麖?qiáng)心肽、海葵細(xì)胞毒素、水母半胱氨酸蛋白酶抑制劑、海蛇神經(jīng)毒素、赤魟腫瘤抑制因子等藥用功能基因在大腸桿菌或酵母中的表達(dá)和純化工藝及藥理藥效學(xué)研究。
褐藻膠、卡拉膠、瓊膠和甲殼質(zhì)是海洋中資源豐富的四大糖類物質(zhì)，以大型經(jīng)濟(jì)褐藻為原料開發(fā)的藻酸雙酯鈉（PSS）是我國第一個海洋糖類1類新藥，此后又開發(fā)了甘糖酯和海力特以及海洋中藥巖藻糖硫酸酯（FPS）等。林文翰教授告訴記者，目前，我國處于II期臨床研究的糖類藥物有抗腦缺血藥物（D-聚甘酯、玉足海參多糖）、抗老年癡呆藥物（HS971）；處于III期臨床研究的有抗動粥樣硬化藥物916等；處于臨床前研究的有抗2型糖尿病藥物HS203、抗尿路結(jié)石藥物及海洋真菌多糖藥物等。近兩年來，海洋糖類研究多數(shù)集中于酸性多糖研究，如從褐藻中提取的新型巖藻多糖MC26有抗流感病毒效果；從紅藻中提取的卡拉膠具有顯著的抗HPV病毒活性等。而自從肝素五糖應(yīng)用于臨床以及磷酸甘露五糖硫酸酯（PI-88）臨床良好的抗腫瘤和抗凝等活性得到認(rèn)可后，寡糖藥物的研究也開始受到關(guān)注。
重點(diǎn)方向有待突破
歐美國家把海洋生物技術(shù)研究確定為21世紀(jì)優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域，我國也不失時機(jī)地將海洋生物技術(shù)納入“863”計劃，為今后的發(fā)展打下了基礎(chǔ)。
迄今為止，海洋生物技術(shù)不僅成為海洋與生物技術(shù)交叉發(fā)展起來的全新研究領(lǐng)域，同時也是21世紀(jì)世界各國科學(xué)技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)。對海洋生物技術(shù)快速發(fā)展的具體應(yīng)用領(lǐng)域之一——海洋藥物的研發(fā)，我國也應(yīng)在一些重點(diǎn)方向上加強(qiáng)攻關(guān)。
海洋生物是生物活性物質(zhì)的寶庫。20世紀(jì)60年代以來，已從海洋生物中分離得到18000余種結(jié)構(gòu)明確的化合物，其中有近3000種具有一定的生理活性。這些活性獨(dú)特化合物的結(jié)構(gòu)，給藥物學(xué)家提供了難得的藥物設(shè)計分子模型，啟迪著他們的藥物設(shè)計思維。林文翰教授強(qiáng)調(diào)，加強(qiáng)新靶標(biāo)、快速篩選（高內(nèi)涵、高通量篩選）和快速分子識別技術(shù)，將加快我國海洋藥物源頭創(chuàng)新的步伐。
海洋藥物新資源的開發(fā)和應(yīng)用也不容忽視。海洋微生物、海洋真菌的生物多樣性，以及其所處環(huán)境的特異性，使得它們成為目前海洋生物活性物質(zhì)的研究熱點(diǎn)。隨著科技的進(jìn)步及研究的深入，海洋微生物活性物質(zhì)的分離、鑒定、保存，產(chǎn)生菌的篩選，活性物質(zhì)的合成技術(shù)、培養(yǎng)技術(shù)、純化技術(shù)與劑型研究等，已獲得很好的成果，有些已表現(xiàn)出巨大的經(jīng)濟(jì)效益，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。
國際上對于模式海洋生物和在進(jìn)化樹上處于關(guān)鍵地位的海洋生物的基因組研究進(jìn)展較快，而關(guān)于藥用功能基因的研究，目前只有?？舅?、海蛇毒素和芋螺毒素等少數(shù)海洋生物活性蛋白的基因研究有報道，絕大多數(shù)藥用海洋生物功能基因尚未被開發(fā)，這無疑給我們提供了巨大的藥物資源寶庫和難得的研究開發(fā)機(jī)遇。目前，國內(nèi)海洋生物藥用功能基因轉(zhuǎn)化為藥物研究的產(chǎn)業(yè)化水平較低，正在研發(fā)的海洋藥用功能基因真正能成為海洋一類新藥的很少，大多屬于中藥類，而且其中絕大部分的長期療效還有待進(jìn)一步觀察。林文翰教授認(rèn)為，通過海洋生物藥用功能基因的研究，必將為進(jìn)一步開發(fā)新的具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的海洋新藥奠定基礎(chǔ)。
“開展海洋中藥現(xiàn)代化研究”是林文翰教授認(rèn)為應(yīng)加速發(fā)展的另一重要方向。近年來，我國海洋中藥體系的現(xiàn)代化研究仍處于空白。海洋中藥的現(xiàn)代化研究涉及多種學(xué)科、多種現(xiàn)代技術(shù)的綜合應(yīng)用，他認(rèn)為應(yīng)建立海洋中藥信息平臺、海洋中藥基礎(chǔ)研究平臺、海洋來源新藥研發(fā)技術(shù)平臺，全面加強(qiáng)海洋中藥的基礎(chǔ)和開發(fā)研究。
如對于海洋中藥信息平臺，他認(rèn)為，應(yīng)利用計算機(jī)技術(shù)，在收集、整理、考察的基礎(chǔ)上，建立包括基源、分布、生境、資源狀況、功能主治、安全性、單方及復(fù)方藥品、保健食品開發(fā)狀況等信息項在內(nèi)的海洋中藥信息庫，為保護(hù)我國海洋生物多樣性，保護(hù)野生、瀕危海洋生物的科學(xué)決策提供依據(jù)；匯集海洋中藥天然產(chǎn)物研究成果，建立海洋中藥天然產(chǎn)物樣品庫及包括波譜數(shù)據(jù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等信息項在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫，為海洋中藥研究與開發(fā)利用提供指導(dǎo)和參考依據(jù)。
對海洋中藥現(xiàn)代化基礎(chǔ)研究平臺，他設(shè)想，應(yīng)以細(xì)胞內(nèi)低氧感應(yīng)器——脯氨酸羥化酶為指標(biāo)，在亞細(xì)胞水平、細(xì)胞水平、分子水平、器官水平和生物整體水平多層次建立海洋中藥抗缺氧、抗氧化、抗炎及抗腫瘤活性篩選模型；通過溶劑萃取、柱層析、薄層層析和重結(jié)晶等分離純化手段，以及波譜解析等技術(shù)和方法，研究海洋中藥的活性分子與活性分子群，建立海洋中藥天然產(chǎn)物庫和先導(dǎo)化合物庫；根據(jù)海洋中藥活性成分的特點(diǎn)，選擇液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等適宜的測定方法，通過對海洋中藥的活性分子在實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律以及在體內(nèi)的量-效關(guān)系進(jìn)行研究，揭示并闡明海洋中藥作用機(jī)制及其科學(xué)內(nèi)涵；運(yùn)用現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)，對海洋中藥的新型制劑進(jìn)行研究，探討適合海洋中藥特點(diǎn)的給藥途徑和適宜劑型，促進(jìn)新型給藥系統(tǒng)及先進(jìn)制劑技術(shù)在海洋中藥制藥中的應(yīng)用；通過細(xì)胞水平、器官和整體動物的體內(nèi)、外毒性試驗(yàn)，開展先導(dǎo)化合物、活性分子群、海洋中藥及復(fù)方制劑的安全性研究；運(yùn)用現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制的方法和技術(shù)，開展常用海洋中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充研究以及海洋中藥先導(dǎo)化合物、海洋來源新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評價體系等研究內(nèi)容。
產(chǎn)業(yè)發(fā)展仍須提速
目前，我國海洋藥物正常生產(chǎn)品種接近30余個，海洋藥物生產(chǎn)企業(yè)有40多家，年產(chǎn)值約10億元，年創(chuàng)匯數(shù)千萬美元，已經(jīng)由技術(shù)積累進(jìn)入到產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段。目前，世界范圍內(nèi)海洋藥物的產(chǎn)業(yè)規(guī)模已經(jīng)高達(dá)數(shù)十億美元，預(yù)計今后5年的年增長率將高達(dá)15%～20%。如僅從柳珊瑚中提取的一種消炎藥Pseudoterosin的特許權(quán)轉(zhuǎn)讓收入已超過120萬美元，預(yù)計其產(chǎn)值將高達(dá)1億美元。對比而言，我國海洋藥物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展仍有一定的不足和廣闊發(fā)展空間。
林文翰教授對我國海洋藥物研發(fā)與世界先進(jìn)國家相比存在的差距進(jìn)行了解析，認(rèn)為其主要表現(xiàn)為：一是活性物質(zhì)篩選等基礎(chǔ)性工作薄弱。1976年以來，全世界從海洋生物中分離得到的新型化合物達(dá)15000多種，而我國進(jìn)行海洋生物活性物質(zhì)篩選的單位不多，分離得到單體且屬新型化合物的每年快速遞增，但強(qiáng)活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)仍較少。其原因是系統(tǒng)篩選和靶向篩選的方法學(xué)有待改善。二是活性物質(zhì)的靶向分離、純化等技術(shù)與國外存在一定差距。三是利用基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、生化工程等生物技術(shù)手段，進(jìn)行海洋生物活性物質(zhì)開發(fā)更是剛剛起步，大部分項目還是處于研究的初期。四是產(chǎn)業(yè)化水平低。國內(nèi)雖已開發(fā)出了一些海洋藥品，但研發(fā)的海洋藥用功能基因真正能成為海洋一類新藥的很少。另外，科技力量分散，中試環(huán)節(jié)薄弱等，也是影響我國海洋藥物研發(fā)的重要原因。
“存在上述問題的原因很多，科技投入不足是重要原因之一?！绷治暮步淌趶?qiáng)調(diào)了這樣的觀點(diǎn)。我國投入海洋生物活性物質(zhì)研究與開發(fā)的經(jīng)費(fèi)，同發(fā)達(dá)國家相比很少。比如，美國投入海洋藥物的研究基金達(dá)到植物化學(xué)藥物和合成藥總資金的11%，而我國不到1%；1991年，美國大學(xué)與國立海洋生物技術(shù)研究中心的研究費(fèi)為4400萬美元，其中海洋藥物占14.6%；日本通產(chǎn)省1991年對海洋藥物和其他精細(xì)化學(xué)品研究的投資也達(dá)150億日元。而我國高?；蚩蒲袉挝坏暮Ｑ笮滤幠艿玫降馁Y金支持也很少。從企業(yè)投入來看，我國制藥企業(yè)多數(shù)規(guī)模不大，利潤有限，每年能拿出100萬元人民幣用于新藥，特別是用于海洋藥物研究開發(fā)的單位非常少；大多數(shù)企業(yè)只需要“短平快”項目，而不肯投入基礎(chǔ)研究，使新藥開發(fā)缺乏資金后盾。
為此，林文翰教授呼吁，國家和地方政府應(yīng)加大資金投入，相關(guān)企業(yè)也應(yīng)充分重視，提前介入有關(guān)的研發(fā)活動。推動產(chǎn)、學(xué)、研結(jié)合，鼓勵科研院所、高等學(xué)校的科技力量以多種形式進(jìn)入企業(yè)或企業(yè)集團(tuán)，參與企業(yè)的技術(shù)改造和技術(shù)開發(fā)，以及合作建設(shè)中試基地，加快科技成果在企業(yè)中的轉(zhuǎn)化推廣和應(yīng)用，是可行之策。
另一方面，“形成可持續(xù)性發(fā)展的新藥創(chuàng)新隊伍”也是他所要強(qiáng)調(diào)的觀點(diǎn)。海洋藥物的研究是集天然有機(jī)化學(xué)、藥學(xué)、藥理藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)、制劑學(xué)等多學(xué)科的系統(tǒng)工程，研究周期長，技術(shù)投入和投資力度大。因此，他建議由科技部組織較穩(wěn)定的海洋藥物研究集成創(chuàng)新團(tuán)隊，承擔(dān)科技部的研究計劃和任務(wù)，集中力量開展海洋藥物的研究。他認(rèn)為，目前的資助形式仍然為“廣種博收”，這對于探索性的項目是很好的形式，但從藥物研究過程看并非好方法。一是由于多數(shù)活性化合物未經(jīng)過嚴(yán)格評價，可能由于資助時間限制而有始無終；另一方面是由于評估體系不健全，多數(shù)活性化合物“硬頭皮闖臨床”，形成為做藥而做藥的局面，導(dǎo)致“重磅炸彈”海洋新藥難以誕生。
結(jié)合中國國情，借鑒國際上先進(jìn)國家海洋藥物的研究模式和經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)宏觀調(diào)控與協(xié)調(diào)規(guī)劃，盡快制定我國海洋藥物發(fā)展的總體規(guī)劃、發(fā)展目標(biāo)和具體實(shí)施步驟也至關(guān)重要。林文翰教授呼吁，要集中有限的財力物力，盡快由目前分散式、自發(fā)式、低水平重復(fù)的狀況，轉(zhuǎn)變成為政府部門有計劃、有組織、高起點(diǎn)行為，以提速我國海洋藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的整體水平。此外，他還強(qiáng)調(diào)有必要大力開展國際合作，在資金和技術(shù)方面取得有效的支持，提速中國海洋生物技術(shù)的發(fā)展。（記者 白毅）
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