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事件回放
1993年，比利時(shí)學(xué)者Vanherweghem提出，100多名女性在服用了含有廣防己的減肥藥“苗條丸”后，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，需要腎移植或者做血液透析治療，并將之歸因于中草藥中含的馬兜鈴酸，稱為中草藥腎病。
1998年，英國(guó)發(fā)現(xiàn)兩例因治療濕疹而服用含馬兜鈴酸中藥引起腎功能衰竭的病例。此后，日本、美國(guó)、加拿大、澳大利亞、法國(guó)等國(guó)家也先后報(bào)道了一些類似病例。
1999年，英國(guó)藥物安全委員會(huì)（CSM）建議立即禁止使用含有馬兜鈴酸的中草藥，同時(shí)英國(guó)醫(yī)藥管理局（MCA）也提出了對(duì)馬兜鈴酸在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時(shí)性禁用。不久，MCA對(duì)含馬兜鈴酸的中草藥成品實(shí)行無(wú)限期禁用。
2000年6月9日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在“至今未收到類似不利事件的報(bào)告”的情況下，命令停止進(jìn)口、制造和銷售已知含有和“懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品”，多達(dá)70余種中藥材被列入名單。
2000年11月，世界衛(wèi)生組織（WHO）在其藥物通訊中發(fā)出類似的警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來(lái)西亞、菲律賓、日本等國(guó)紛紛效仿。2000年以后，澳大利亞藥物管理局、歐洲藥品評(píng)估局等相繼出臺(tái)禁止使用馬兜鈴屬植物的政策。
2003年，我國(guó)多個(gè)因服用龍膽瀉肝丸引發(fā)腎病的病例引起關(guān)注，病因被鎖定為龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通所含的馬兜鈴酸。2003年3月、6月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）兩次發(fā)文取消了含馬兜鈴酸的關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)。2004年8月、SFDA發(fā)文禁止含馬兜鈴酸的廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。
2005年，英國(guó)出臺(tái)馬兜鈴酸200ppm的歧視性限量標(biāo)準(zhǔn)。
馬兜鈴酸腎病事件過(guò)后，不僅含馬兜鈴酸的關(guān)木通、青木香等藥材被禁用，而且中藥毒性也日益成為國(guó)內(nèi)外的關(guān)注焦點(diǎn)?；诎踩砸蓱]、貿(mào)易壁壘等多重因素的影響，國(guó)外對(duì)于中藥采取了遇毒就禁的嚴(yán)厲策略。在含馬兜鈴酸中藥之后，英國(guó)又先后宣布禁用千柏鼻炎片、復(fù)方蘆薈膠囊，前者中所含的中藥千里光及千里光屬植物也一并被禁。這一嚴(yán)峻形勢(shì)引起了一些中醫(yī)藥人士的憂慮：如果一直這樣遇毒就禁，那么也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)，中醫(yī)將不得不面對(duì)無(wú)藥可用的局面！
早在2000年國(guó)際上有人提出馬兜鈴酸腎病之時(shí)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥化學(xué)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中心的王智民教授就注意到這一問(wèn)題。他深知，明確中藥的有效成分和有毒成分，開(kāi)展中藥的基礎(chǔ)研究以趨利避害是發(fā)展中醫(yī)藥必須要面對(duì)的一道難題。此后，他帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)6年的摸索，針對(duì)含馬兜鈴酸的一些中藥進(jìn)行了研究，相關(guān)研究已獲得了2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。專家們認(rèn)為，該成果為解決本類有毒物質(zhì)的安全性問(wèn)題提供了一條可供借鑒的共性方法或途徑。
進(jìn)展1：馬兜鈴酸在青木香中是有毒無(wú)效成分
長(zhǎng)期以來(lái)，中藥現(xiàn)代化一直面臨著這樣一道難題：中藥的有效成分、有毒成分說(shuō)不清。王智民等在對(duì)青木香進(jìn)行炮制研究時(shí)同樣要解答這道難題。因?yàn)?，如果馬兜鈴酸為青木香的有效成分，那么想去除馬兜鈴酸而又保留青木香的藥效就是行不通的。那么，到底什么是青木香的藥效成分呢？
青木香含有馬兜鈴酸C、馬兜鈴酸A、馬兜鈴酸B、馬兜鈴內(nèi)酰胺N-六碳糖苷、7-羥基馬兜鈴酸A等馬兜鈴酸類成分。但王智民等卻在青木香生品的HPLC圖上發(fā)現(xiàn)，這些成分的峰值很低，并非青木香的主要藥效成分。而不論生品還是炮制品，均有一峰值很高的不明成分，且這一不明成分在青木香制品中的含量更高。
這個(gè)成分到底是什么呢？百思不得其解的王智民從傳統(tǒng)中醫(yī)理論那里找到了線索。中醫(yī)理論認(rèn)為，青木香氣香特異，有理氣的功效。而氣味較香的中藥有一個(gè)共同特點(diǎn)——以揮發(fā)油為主要成分。果然，其后的化學(xué)研究表明，青木香揮發(fā)油的主要成分與青木香的主要藥效成分一致，即青木香的主要有效成分是青木香烯酮，而并非馬兜鈴酸！
藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)更是表明，青木香揮發(fā)油的治療作用十分突出。它不僅對(duì)新斯的明致腸痙孿小鼠腸蠕動(dòng)有顯著改善，而且對(duì)二甲苯性小鼠耳腫脹及化學(xué)刺激所致小鼠扭體有明顯的抑制作用，甚至可以在劑量低于阿司匹林的情況下取得更好的效果。不僅如此，青木香油及從中分離出的單體均有非常明顯的抑制苯腎上腺素所致的血管收縮作用，且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性，推測(cè)該油及單體可能作用于腎上腺素α受體，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用。
“這一研究結(jié)果為青木香徹底擺脫馬兜鈴酸的制約帶來(lái)了可能。”王智民說(shuō)。因?yàn)榕R床在內(nèi)服青木香時(shí)，完全可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用以“鹽-醋共制法”炮制的馬兜鈴酸含量少于10ppm的青木香，而成藥生產(chǎn)則完全可以僅以青木香油入藥。
進(jìn)展2：“鹽-醋共制法”可去除馬兜鈴酸
在王智民看來(lái)，有治療作用的中藥材就好比嬰兒，而有些藥材中的馬兜鈴酸就好比是嬰兒娩出過(guò)程中產(chǎn)生的“臟水”，把“臟水”和嬰兒都扔掉無(wú)疑是不明智的做法。那么到底有什么辦法可以既潑掉“臟水”又留下健康的嬰兒呢？王智民把目光瞄向了炮制減毒。
通過(guò)炮制的方法達(dá)到對(duì)藥材增效減毒目的的例子不勝枚舉。以祛風(fēng)濕、止痹痛的常用中藥烏頭為例，它所含的烏頭堿雖然有劇毒，但經(jīng)過(guò)炮制后，可水解為烏頭次堿和烏頭原堿，其毒性分別為烏頭堿的1/200和1/2000，安全范圍擴(kuò)大，而鎮(zhèn)痛作用得到保留。
王智民指出，中藥中的有毒成分可分為兩類：有毒又有效的和有毒但無(wú)效的。對(duì)于前者一味地去除是不對(duì)的，而對(duì)于后者，則完全可以去除而不必?fù)?dān)心影響療效。像青木香一樣，在一些含有馬兜鈴酸的藥材中，馬兜鈴酸正好屬于后者。
馬兜鈴酸為含有羧基的酸性成分，是不是可以通過(guò)酸堿中和的辦法將之去除呢？通過(guò)多次摸索，王智民和他的團(tuán)隊(duì)找到了“多次重復(fù)弱酸強(qiáng)堿鹽水浸泡-淋洗-清水浸泡-淋洗，再瀝干、醋制”的炮制方法，即“鹽-醋共制法”?？紤]到炮制的附料要能夠食用，王智民等人利用小蘇打（碳酸氫鈉）與馬兜鈴酸上的羧基相結(jié)合形成可溶于水的鹽，再用淋洗的方法將這種鹽洗掉。鑒于部分馬兜鈴酸是以鹽的形式存在的，研究人員對(duì)經(jīng)過(guò)上述處理的飲片再進(jìn)行醋制，使得馬兜鈴酸鹽被還原，以減少毒性成分殘留的煎出。由于碳酸氫鈉不和酚羥基結(jié)合，故而飲片中有可能有治療作用的酚類成分得以保留。
那么，這一炮制方法是否能達(dá)到潑掉“臟水”，留下嬰兒的目的呢？他們通過(guò)對(duì)不同含量的關(guān)木通各5批進(jìn)行中試研究表明，關(guān)木通經(jīng)上述方法炮制，馬兜鈴酸的去除率達(dá)到80%以上。而對(duì)青木香的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，上述方法可選擇性地去除毒性成分99.9%以上，使馬兜鈴酸含量<10ppm；炮制后青木香的半數(shù)致死量（LD50）值提高了5.78倍，蓄積性毒性實(shí)驗(yàn)表明達(dá)到了降低毒性的目的；炮制不僅保留了青木香的解痙、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且使其解痙作用有所增強(qiáng)，甚至優(yōu)于阿托品。
包括中國(guó)工程院院士張伯禮在內(nèi)的中醫(yī)藥專家曾對(duì)含馬兜鈴酸的藥物進(jìn)行過(guò)本草考證。他們發(fā)現(xiàn)，關(guān)木通出現(xiàn)在龍膽瀉肝丸的配方中，本身就是一個(gè)錯(cuò)誤。歷代所用木通均為木通科木通，包括五葉木通、三葉木通及其變種白木通，并非馬兜鈴科的關(guān)木通。上個(gè)世紀(jì)３０年代，東北出產(chǎn)的關(guān)木通首次進(jìn)入關(guān)內(nèi)，1954年有人對(duì)全國(guó)的商品木通進(jìn)行了市場(chǎng)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)關(guān)木通較多，誤認(rèn)為傳統(tǒng)用的木通就是關(guān)木通，并得到了1963年《藥典》的響應(yīng)，從而開(kāi)始了關(guān)木通的合法使用，白木通等反而退出市場(chǎng)。
王智民等的研究證實(shí)了這一本草考證的結(jié)果。在考查炮制后的關(guān)木通是否實(shí)現(xiàn)了增效時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，制木通并無(wú)利尿作用，于是他們?cè)俅螌?duì)生品進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，關(guān)木通生品居然也沒(méi)有利尿作用！也就是說(shuō)，馬兜鈴科的關(guān)木通被用作木通是一個(gè)徹底的錯(cuò)誤。而針對(duì)五葉木通、三葉木通和白木通的化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這三者根本不含有毒的馬兜鈴酸，系木通正品。
之前通用的木通藥材標(biāo)準(zhǔn)，是針對(duì)齊墩果酸、常春藤皂苷元進(jìn)行定性檢測(cè)和含量測(cè)定，缺乏專屬性，不能反映藥材的質(zhì)量。王智民等從五葉木通、三葉木通和白木通植物中分離得到35個(gè)化合物，其中5個(gè)皂苷類化合物為新化合物，苯乙醇苷類成分為首次從木通屬植物中發(fā)現(xiàn)，25個(gè)化合物為首次從白木通中分離得到。
在此基礎(chǔ)上，他們以白木通為主，同時(shí)對(duì)比三葉木通和五葉木通，建立了3個(gè)成分控制的木通質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；并且首次建立了藥材中苯乙醇苷類成分CalceolariosideB的高效液相色譜（HPLC）測(cè)定法；首次建立了木通藥材中兩個(gè)阿江欖仁酸型三萜皂苷同時(shí)測(cè)定的HPLC測(cè)定法。
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